精神分裂癥是一種高度遺傳性精神疾病，其特征是腦功能的失調(diào)。然而，多基因危險(xiǎn)因素與連接組學(xué)廣泛的神經(jīng)機(jī)制之間的關(guān)系尚不清楚。本研究結(jié)合來(lái)自HCP的623名健康白種人的遺傳和多范式功能磁共振成像數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的多基因風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)越高，與包括視覺(jué)系統(tǒng)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的大范圍腦功能網(wǎng)絡(luò)低連接的相關(guān)性就越顯著。在多個(gè)fMRI范式中均觀察到這種相關(guān)性，表明精神分裂癥個(gè)體大腦狀態(tài)獨(dú)立性神經(jīng)表型的易遺傳性的基礎(chǔ)。
此外，使用從CNP獲得的獨(dú)立臨床數(shù)據(jù)集，進(jìn)一步證明了精神分裂癥患者中識(shí)別的連接性降低網(wǎng)絡(luò)，且與一般認(rèn)知能力具有顯著相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)在系統(tǒng)水平上為精神分裂癥多基因風(fēng)險(xiǎn)與廣泛功能連接組的關(guān)聯(lián)提供了證據(jù)，并提示感覺(jué)-認(rèn)知信息整合的損傷可能是導(dǎo)致精神分裂癥發(fā)病的大腦遺傳效應(yīng)的一個(gè)標(biāo)志。本文由耶魯大學(xué)學(xué)者發(fā)表在MolecularPsychiatry雜志。
前言
精神分裂癥的高遺傳率使對(duì)其遺傳機(jī)制的理解變得至關(guān)重要。由于遺傳效應(yīng)在人類(lèi)行為方面的作用是由神經(jīng)回路功能介導(dǎo)的，因此研究與精神分裂癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的功能網(wǎng)絡(luò)變化是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵策略。迄今為止，這類(lèi)研究主要集中在對(duì)典型精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因（如DRD2、ZNF804A和CACNA1C）與神經(jīng)影像學(xué)關(guān)系的探究，或基于一級(jí)親屬或?qū)\生子數(shù)據(jù)對(duì)“影像中間表型”進(jìn)行探究。這兩種探究的局限具有互補(bǔ)性：前者由于單個(gè)遺傳標(biāo)記對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)影響極小，而后者由于無(wú)法衡量遺傳風(fēng)險(xiǎn)程度的個(gè)體差異，無(wú)法將遺傳風(fēng)險(xiǎn)與共享非家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)分離開(kāi)來(lái)。
在個(gè)體層面上評(píng)估遺傳風(fēng)險(xiǎn)的一種方法是計(jì)算“多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）”，它本質(zhì)上代表了一個(gè)人發(fā)展為精神分裂癥的整體易遺傳性。通過(guò)這種方法，每個(gè)個(gè)體都可以用一個(gè)單獨(dú)的PRS指數(shù)表示，有助于對(duì)個(gè)體基因組變異相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)表型進(jìn)行評(píng)估。結(jié)合PRS和功能性神經(jīng)影像學(xué)資料，以往研究表明精神分裂癥PRS的變化部分程度地解釋了多個(gè)腦區(qū)功能的個(gè)體差異，如工作記憶期間的前額葉皮層活動(dòng)、情景記憶中的海馬活動(dòng)，預(yù)期獎(jiǎng)賞時(shí)腹側(cè)紋狀體的活動(dòng)。盡管這些研究為精神分裂癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)與腦功能間的相關(guān)性提供了重要證據(jù)，但它們只關(guān)注基于特定成像范式的先驗(yàn)區(qū)域。當(dāng)下，PRS是否以及如何影響整個(gè)大腦層面和獨(dú)立于范式外腦功能連接仍是一個(gè)關(guān)鍵但尚未解決的問(wèn)題。
該問(wèn)題的探究，對(duì)于促進(jìn)精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)尤為重要。首先，精神分裂癥具有神經(jīng)失連接的特點(diǎn)，且廣泛分布于整個(gè)大腦，而非局限于某一區(qū)域。因此，與遺傳風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的連接改變也可能涉及廣泛區(qū)域及連接。對(duì)這些區(qū)域和連接的識(shí)別將有助于闡明大腦容易受遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素影響的部分，并且可能與精神分裂癥的病理生理學(xué)相關(guān)。另一方面，由于PRS（多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）本身反映個(gè)體特征，理論上在大腦層面與某些神經(jīng)“特征”相關(guān)，這些特征獨(dú)立于大腦參與的任何功能“狀態(tài)”。雖然先前的研究結(jié)果可能只反映了一種狀態(tài)依賴(lài)性關(guān)系，但尋找狀態(tài)獨(dú)立性PRS神經(jīng)生物學(xué)關(guān)聯(lián)可能會(huì)讓我們對(duì)精神分裂癥的遺傳機(jī)制有更為基本的了解。
本研究使用人類(lèi)連接組項(xiàng)目（HCP）中的fMRI數(shù)據(jù)探究個(gè)體遺傳風(fēng)險(xiǎn)的全連接組關(guān)聯(lián)。按照先前發(fā)表的流程，作者在623名健康參與者的樣本中為每一個(gè)體構(gòu)建了獨(dú)立于范式的全腦網(wǎng)絡(luò)，這些參與者共完成了8個(gè)fMRI范式，且基于網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將個(gè)體的連接模式與其PRS進(jìn)行分析。對(duì)于觀察到的連接組學(xué)的關(guān)聯(lián)，本研究從精神病學(xué)基因組學(xué)聯(lián)盟（CNP）抽取完全獨(dú)立樣本，對(duì)發(fā)現(xiàn)的臨床和行為相關(guān)性進(jìn)行進(jìn)一步檢驗(yàn)。具體講，作為概念的證明，本文研究了精神分裂癥患者PRS相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的連接性是否會(huì)改變，是否會(huì)與患者的認(rèn)知和臨床癥狀相關(guān)。有證據(jù)表明存在影像表型且與精神分裂癥的行為表型相關(guān)，本研究期望在腦連接和個(gè)體PRS（多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）之間看到顯著獨(dú)立于范式的關(guān)聯(lián)。
材料與方法
被試：本研究包括兩個(gè)單中心的樣本。來(lái)自HCP中的樣本包括623名健康受試者（年齡28.86±3.63，男性：302名）。被試入組標(biāo)準(zhǔn)為：（1）白種人（2）被試具有八種范式（靜息態(tài)、工作記憶、情緒處理、賭博、運(yùn)動(dòng)、社會(huì)認(rèn)知、關(guān)系處理和語(yǔ)言處理）fMRI數(shù)據(jù)；（3）被試遺傳數(shù)據(jù)可用。所有被試均提供書(shū)面知情同意書(shū)。
CNP樣本用于檢查觀察結(jié)果的臨床相關(guān)性（表S1），含44名精神分裂癥患者（SZ，年齡：35.80±8.94歲，男性：34名）、43名雙相情感障礙患者（BD，年齡：35.21±8.87歲，男性：25名）、34名注意缺陷多動(dòng)障礙患者（ADHD，年齡：31.09±9.85歲，男性：18名），77名健康對(duì)照（HCs，年齡：30.70±8.54歲，男性：43名）。所有被試均完成了隊(duì)列中的七個(gè)范式（靜息態(tài)、冒險(xiǎn)、工作記憶、情景記憶編碼、情景記憶提取、信號(hào)終止和任務(wù)轉(zhuǎn)換）。
表S1:CNP樣本臨床和人口學(xué)資料
遺傳數(shù)據(jù)處理：
數(shù)據(jù)處理流程如圖1所示。輸入的基因數(shù)據(jù)從https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi.上下載。在計(jì)算PRS之前，使用PLINK 1.9進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控。具體來(lái)說(shuō)，SNPs基因型確定性<0.9，最小等位基因頻率<0.05、基因型呼叫率<0.95、Hardy-Weinberg平衡概率<10-6。此外，由于主要組織相容性復(fù)合體區(qū)域的高度連鎖不平衡（LD），6號(hào)染色體26000-33000kb之間的所有SNP都被排除在進(jìn)一步的分析之外。最終樣本包含了HCP數(shù)據(jù)中623個(gè)人的5732973個(gè)SNP。
使用基于精神病學(xué)基因組學(xué)聯(lián)盟（https://www.med.unc.edu/pgc/results and downloads）全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）結(jié)果的PRSice工具箱進(jìn)行PRS分析。在500kb的窗口內(nèi)，基于R2<0.2的LD閾值，將所有在基數(shù)據(jù)集和目標(biāo)數(shù)據(jù)集間匹配的SNP聚集。
這些得分被計(jì)算為每一個(gè)體的全基因組風(fēng)險(xiǎn)等位基因的總和，并通過(guò)精神分裂癥的相應(yīng)優(yōu)勢(shì)比進(jìn)行加權(quán)。研究報(bào)告了基于GWAS P閾值（5×10-8）的主要發(fā)現(xiàn)。此外，為了檢驗(yàn)研究結(jié)果的穩(wěn)健性，還計(jì)算了一組其他閾值范圍為5×10-7-5×10-2的PRSs。
影像數(shù)據(jù)處理：
預(yù)處理影像數(shù)據(jù)下載于https://db.humanconnectome.org/。每一個(gè)個(gè)體獨(dú)立范式網(wǎng)絡(luò)使用主成分分析（PCA）進(jìn)行計(jì)算。從預(yù)處理的圖像中提取大腦中270個(gè)節(jié)點(diǎn)（將全腦分割為了270個(gè)腦區(qū)）的平均時(shí)間序列。對(duì)這些時(shí)間序列進(jìn)行了掃描儀器、噪聲、生理噪聲和頭部運(yùn)動(dòng)的校正，且利用Pearson相關(guān)在每個(gè)范式中為每個(gè)被試生成270×270的連通矩陣。
對(duì)每個(gè)被試的八個(gè)范式連接矩陣進(jìn)行矢量化、連接所有八個(gè)成分并用奇異值分解法分解為一組主成分。根據(jù)定義，PCA分析產(chǎn)生的第一PC分?jǐn)?shù)提取了主體中所有范式的大多數(shù)共享方差，因此反映了個(gè)體化的狀態(tài)獨(dú)立網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)（圖S1）。這些個(gè)體特異的第一PC矩陣被稱(chēng)為“跨范式連接（CPC）矩陣”，并用于進(jìn)一步分析。
圖S1：跨范式分析中第一主成分解釋的方差百分比。
HCP樣本的網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計(jì)分析：
圖1.本研究作者所使用數(shù)據(jù)處理流程
HCP為作者根據(jù)270個(gè)節(jié)點(diǎn)提取出的時(shí)間序列構(gòu)建的全腦網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)主成分分析方法抽取出能解釋所有不同范式網(wǎng)絡(luò)的最大方差的主成分作為網(wǎng)絡(luò)矩陣和PRS得分進(jìn)行相關(guān)，CNP為另一站點(diǎn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行了相同的網(wǎng)絡(luò)分析，然后與臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了相關(guān)分析
采用網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計(jì)（NBS）分析方法，探究PRSs與全連接組間的關(guān)聯(lián)。初始線(xiàn)性回歸模型應(yīng)用于CPC矩陣每一條邊，PRS、年齡、性別、所有范式的相對(duì)頭動(dòng)值（FD）作為回歸因子。該步驟生成一個(gè)P值矩陣，表示接受每個(gè)邊的PRS效應(yīng)的零假設(shè)的概率。然后將P值<0.001的所有邊閾值化為一組超閾值鏈接，并使用廣度優(yōu)先搜索來(lái)識(shí)別該集合內(nèi)的連接團(tuán)塊。
通過(guò)置換檢驗(yàn)（10000次）控制FWE。每個(gè)被試的PRS是隨機(jī)的，且在每次置換檢驗(yàn)時(shí)，在相同的閾值下重新計(jì)算所識(shí)別團(tuán)塊的最大效應(yīng)。給定團(tuán)塊的校正P值由導(dǎo)出的團(tuán)塊大小在置換分布中的比例決定，該比例大于觀察到的PRS效應(yīng)。
CNP樣本臨床系相關(guān)結(jié)果：
本研究使用CNP樣本來(lái)檢驗(yàn)在精神分裂癥患者中是否可以檢測(cè)到已鑒定的連接組學(xué)發(fā)現(xiàn)，以及該發(fā)現(xiàn)是否與患者的行為缺陷有關(guān)。CPC分析遵循與上述完全相同的流程。在獲得每一個(gè)體的獨(dú)立范式CPC矩陣后，從CNP樣本中的CPC矩陣中提取出表明精神分裂癥多基因風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)一步求均值生成特定的被試指標(biāo)。
為檢驗(yàn)精神分裂癥患者是否存在這種網(wǎng)絡(luò)連接的改變，對(duì)協(xié)方差模型進(jìn)行分析，以比較各組間的指標(biāo)，包括年齡和性別。對(duì)顯著的主效應(yīng)，進(jìn)行事后分析，比較各組之間的差異。經(jīng)Bonferroni校正后，顯著性設(shè)為P<0.05。為檢驗(yàn)所識(shí)別的網(wǎng)絡(luò)與行為表型之間的關(guān)系，對(duì)年齡和性別進(jìn)行控制后進(jìn)行了皮爾遜偏相關(guān)分析，測(cè)量其對(duì)智商和陽(yáng)性癥狀評(píng)估量表（SAPS）及陰性癥狀評(píng)估量表（SANS）得分的影響。
結(jié)果
PRS的全連接組關(guān)聯(lián)：
在HCP樣本中，CPC矩陣解釋了所有范式中連接矩陣總方差的68%（圖S1）。NBS分析顯示精神分裂癥PRSs與69條邊連接的54個(gè)節(jié)點(diǎn)的大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)間存在顯著相關(guān)（PFWE<0.05）（圖2A）。這些結(jié)節(jié)主要分布在大腦視覺(jué)系統(tǒng)（包括跟骨溝、枕上、枕中、枕下回、舌回、梭形回）、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（包括額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、顳中、顳下回、楔前葉）和額頂系統(tǒng)（包括額上下回和頂葉下皮質(zhì)）。除了這三個(gè)主要系統(tǒng)外，盡管節(jié)點(diǎn)較少，但該網(wǎng)絡(luò)還涉及其他幾個(gè)系統(tǒng)，如感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、聽(tīng)覺(jué)、凸顯、注意和皮層下等。較高PRS與識(shí)別網(wǎng)絡(luò)中所有較低連接相關(guān)。PRSs與網(wǎng)絡(luò)的平均CPC之間的相關(guān)系數(shù)為R=-0.37（圖2B），表明檢測(cè)到的約網(wǎng)絡(luò)總方差的14%（R2）可以用精神分裂癥的多基因風(fēng)險(xiǎn)來(lái)解釋。
圖2A/B:HCP數(shù)據(jù)集中PRS的全連接組關(guān)聯(lián)
為進(jìn)一步驗(yàn)證已檢測(cè)到的關(guān)聯(lián)獨(dú)立于范式外，不受任何特定fMRI任務(wù)驅(qū)動(dòng)，本研究提取了八個(gè)范式中每一范式中所識(shí)別網(wǎng)絡(luò)的功能連接，并檢驗(yàn)了這些指標(biāo)與PRSs的相關(guān)性。正如預(yù)期，所有8個(gè)范式都顯示出顯著的相關(guān)性（R<-0.13，P<0.001，圖2C），表明檢測(cè)到的連接組關(guān)聯(lián)確實(shí)反映了一種獨(dú)立于fMRI范式的特征樣神經(jīng)表型。
圖2C：八個(gè)研究范式所識(shí)別的網(wǎng)絡(luò)功能連接強(qiáng)度與PRSs的相關(guān)分析
為了檢驗(yàn)連接組結(jié)果的穩(wěn)健性，進(jìn)一步計(jì)算GWAS P值閾值范圍從5×10-7到5×10-2的PRS，并將檢測(cè)到的網(wǎng)絡(luò)的連接與這些PRS進(jìn)行相關(guān)分析，均存在顯著相關(guān)性（R<-0.10，P<0.02，圖S2），表明檢測(cè)到的連接組相關(guān)結(jié)果不限于用于PRS計(jì)算的預(yù)選閾值（即GWAS顯著）。
圖S2：連接組發(fā)現(xiàn)在多個(gè)GWAS P值閾值上的穩(wěn)健性
為了確保觀察結(jié)果不是因頭動(dòng)驅(qū)動(dòng)，檢查所有范式中檢測(cè)到的網(wǎng)絡(luò)連接和平均FD之間的關(guān)聯(lián)，未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性（R=0.06，P=0.14），表明檢測(cè)到的連接組關(guān)聯(lián)不太可能由頭動(dòng)驅(qū)動(dòng)。
觀察網(wǎng)絡(luò)在患者中的呈現(xiàn)：
在CNP樣本中，檢測(cè)到的網(wǎng)絡(luò)連接在各組之間具有顯著差異（圖3A）。事后分析顯示，精神分裂癥患者與對(duì)照組相比，顯著的連接下降是造成這種差異的原因。隨著各組間精神分裂癥的遺傳接近度增加（即SZ），識(shí)別網(wǎng)絡(luò)的連接呈梯度下降，相比之下，其他組間并無(wú)顯著差異。
認(rèn)知與臨床癥狀相關(guān)：
精神分裂癥患者腦網(wǎng)絡(luò)連接與智商得分呈顯著正相關(guān)（R=0.33，P=0.03），而健康受試者腦網(wǎng)絡(luò)連接與智商得分無(wú)顯著相關(guān)（R=0.06，P=0.64，圖3B）。聯(lián)合樣本中的相關(guān)性仍非常顯著（R=0.29，P=0.001），這表明患者在PRS相關(guān)網(wǎng)絡(luò)中連接較低其認(rèn)知能力差。考慮到性別可能在精神分裂癥患者的認(rèn)知功能中起著重要作用，本研究進(jìn)一步分離性別后對(duì)這種聯(lián)系進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者中檢測(cè)到的相關(guān)僅在男性中顯著（R=0.39，P=0.02），而在女性中不顯著（R=0.14，P=0.71,圖3C）。這可能提示多基因風(fēng)險(xiǎn)和性別之間可能存在相互作用，從而導(dǎo)致精神分裂癥的認(rèn)知缺陷。
在精神分裂癥患者，以及在精分和雙相組合樣本中，所識(shí)別的網(wǎng)絡(luò)連接與臨床癥狀之間并未顯示出任何顯著相關(guān)。
圖3A/B/C:CNP數(shù)據(jù)中PRS相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的臨床癥狀和認(rèn)知相關(guān)性分析
討論
結(jié)合HCP數(shù)據(jù)中的遺傳和多范式fMRI數(shù)據(jù)，本研究觀察到健康白種人中精神分裂癥多基因風(fēng)險(xiǎn)的全連接組學(xué)的顯著關(guān)聯(lián)。已識(shí)別的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)連接主要涉及視覺(jué)系統(tǒng)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和額頂網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和之間的連接，較高的PRS與此網(wǎng)絡(luò)中較低的連接相關(guān)。此外，利用獨(dú)立的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證，進(jìn)一步表明，精神分裂癥患者同一網(wǎng)絡(luò)索引遺傳易感性的連接降低，且與智商得分相關(guān)�？偟膩�(lái)說(shuō)，本項(xiàng)研究首次為精神分裂癥PRS（多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）相關(guān)的全腦神經(jīng)表型提供了證據(jù)。
先前基于高危親屬和對(duì)照組之間的比較，已經(jīng)證明了與精神分裂癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的大量以連接體為基礎(chǔ)的中間表型，主要包括前額葉皮質(zhì)、外側(cè)和內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)、頂葉皮質(zhì)和皮質(zhì)下的連接。此外，少部分關(guān)注PRS對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)連接影響的研究，發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)與范式依賴(lài)性功能連接指標(biāo)呈顯著負(fù)相關(guān)，包括靜息態(tài)的前額葉皮層與海馬體的連接，情緒面孔加工過(guò)程中視覺(jué)皮層與邊緣系統(tǒng)的連接。
目前的研究結(jié)果與先前的發(fā)現(xiàn)在位置和方向上高度一致，表明在視覺(jué)、默認(rèn)和額頂系統(tǒng)等主要大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)中， PRS較高的個(gè)體功能連接較低。值得注意的是，本分析基于獨(dú)立于任何特定fMRI范式的個(gè)體連接模式，且結(jié)果在不同的fMRI范式中得到了有力的驗(yàn)證，表明這些發(fā)現(xiàn)可能反映出精神分裂癥個(gè)體遺傳脆弱性影響的獨(dú)立狀態(tài)的神經(jīng)表型。當(dāng)與健康被試相比，在同一網(wǎng)絡(luò)中精神分裂癥患者的功能連接降低，但其他主要精神障礙患者并未出現(xiàn)，表明該網(wǎng)絡(luò)與精神分裂癥尤為相關(guān)。總之，這些結(jié)果為將來(lái)的遺傳學(xué)和臨床學(xué)對(duì)精分風(fēng)險(xiǎn)的研究提供個(gè)體化影像連接組表型指標(biāo)。
已知觀察到的網(wǎng)絡(luò)中的區(qū)域和系統(tǒng)與精神分裂癥有關(guān)。具體地說(shuō)，初級(jí)感覺(jué)系統(tǒng)（如視覺(jué)皮層）功能障礙可能會(huì)損害高階認(rèn)知系統(tǒng)的視覺(jué)感知和視覺(jué)信息輸入，因此，被認(rèn)為與幻覺(jué)和情緒失調(diào)等癥狀有關(guān)。額頂網(wǎng)絡(luò)是人類(lèi)主要的認(rèn)知控制系統(tǒng)之一，其功能障礙與患者認(rèn)知缺陷相關(guān)的成熟表型。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的異常活動(dòng)和功能連接可能導(dǎo)致患者內(nèi)在集中思維與外在目標(biāo)導(dǎo)向行為之間失衡，從而導(dǎo)致患者注意和凸顯信息處理的紊亂。
這三個(gè)系統(tǒng)的功能連接與PRSs間的負(fù)相關(guān)可能表明精神分裂癥遺傳易感性的累積可能會(huì)導(dǎo)致大腦皮層感覺(jué)-認(rèn)知信息整合的困難，進(jìn)而使個(gè)體更容易發(fā)展成精神障礙狀態(tài)。
上述相同網(wǎng)絡(luò)的功能連接與神經(jīng)分裂癥患者IQ呈顯著相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了這種解釋?zhuān)砻饔^察到的網(wǎng)絡(luò)的功能紊亂的確加劇了認(rèn)知功能的損害。值得注意的是，認(rèn)知缺陷是精神分裂癥和精神病性疾病的一個(gè)廣為所知的特點(diǎn)，長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是臨床癥狀異常的基礎(chǔ)，并且能夠預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展。
總結(jié)：
這篇文章算是探索任務(wù)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)和靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)相關(guān)研究如何脫離范式而進(jìn)行一般性網(wǎng)絡(luò)分析并且能夠和臨床因素、基因表型等疾病表型進(jìn)行綜合性研究的重要文獻(xiàn)。由于任務(wù)態(tài)研究受到研究范式的影響，不同研究之間的可比性是較差的，但是作者利用主成分分析的方法，選擇能夠最大化解釋腦網(wǎng)絡(luò)中方差變異的主成分來(lái)進(jìn)行不同研究間的統(tǒng)合，可以說(shuō)巧妙的避免了HRF加權(quán)在任務(wù)態(tài)研究和靜息態(tài)研究中的不同，從而可以更好的進(jìn)行不同研究范式間的更具普遍性的探索性分析。但同樣，本研究也存在一些不足。
首先，本研究只探究了精神分裂癥常見(jiàn)基因變異加性效應(yīng)的神經(jīng)相關(guān)性。然而，雙生子和基于SNP研究之間估計(jì)遺傳力的差異（0.8對(duì)0.2）表明，非加性遺傳效應(yīng)實(shí)際上導(dǎo)致了精神分裂癥的大多數(shù)遺傳風(fēng)險(xiǎn)。這些非加性遺傳效應(yīng)背后的神經(jīng)機(jī)制在很大程度上仍舊不為所知，應(yīng)該在未來(lái)進(jìn)行深入研究。第二，所確定的連接組關(guān)聯(lián)可能只反映了精神分裂癥的部分加性遺傳效應(yīng)。雖然本研究基于最嚴(yán)格的全基因組閾值，以最大限度地“真實(shí)”遺傳信號(hào)和最小化不相關(guān)的遺傳干擾報(bào)告了研究的主要發(fā)現(xiàn)，但它可能無(wú)法捕捉到全部的加性遺傳風(fēng)險(xiǎn)。然而，這種發(fā)現(xiàn)跨越多個(gè)閾值的穩(wěn)健性進(jìn)一步支持了一種觀點(diǎn)，即加性遺傳風(fēng)險(xiǎn)通常會(huì)破壞感官和認(rèn)知系統(tǒng)之間的連接，在這個(gè)意義上，本研究結(jié)果可能反映了這種影響的下限。第三，本研究缺乏獨(dú)立樣本重復(fù)已觀察到的與PRS的連接組學(xué)關(guān)聯(lián)。第四，CNP樣本相對(duì)較小，因此觀察到的已識(shí)別網(wǎng)絡(luò)的臨床相關(guān)需要在較大樣本中進(jìn)一步重復(fù)。第五，本研究中的兩個(gè)樣本使用了不同的fMRI范式。然而，這種差異實(shí)際上會(huì)加強(qiáng)觀察到的連接組學(xué)關(guān)聯(lián)是狀態(tài)獨(dú)立的論點(diǎn)。
綜上所述，利用遺傳和多范式fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行研究表明，在健康成人中，較高的精神分裂癥PRSs與較低的視覺(jué)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和額頂葉網(wǎng)絡(luò)的功能連接降低有關(guān)。在精神分裂癥患者中該網(wǎng)絡(luò)連接的降低，與患者的一般認(rèn)知能力有關(guān)。
原文：
Functionalconnectome-wide associations of schizophrenia polygenic risk
H Cao, H Zhou, TD Cannon - Molecular Psychiatry,2020
https://doi.org/10.1038/s41380-020-0699-3
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