BRAIN:阿爾茨海默臨床、認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀的腦網(wǎng)絡(luò)定位

阿爾茨海默病在存在臨床和神經(jīng)解剖學(xué)上的個(gè)體差異，這使得我們對大腦-行為關(guān)系的理解變得復(fù)雜，并使開發(fā)神經(jīng)成像生物標(biāo)記物來跟蹤疾病的嚴(yán)重程度、進(jìn)展和治療反應(yīng)變得具有挑戰(zhàn)性。先前的工作已經(jīng)表明，基于組分析的臨床癡呆綜合征的萎縮和局灶性腦損傷患者的復(fù)雜神經(jīng)癥狀都可以定位到大腦網(wǎng)絡(luò)中。本文使用一種名為“萎縮網(wǎng)絡(luò)圖”的方法來檢驗(yàn)以下假設(shè)：臨床診斷為阿爾茨海默病的患者中的個(gè)體萎縮圖也可以定位到特定癥狀以及其腦網(wǎng)絡(luò)中。     

首先，本文通過比較兩個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)集中，每個(gè)阿爾茨海默病患者（總數(shù)330人）和一組年齡匹配、認(rèn)知正常的患者的皮層厚度，定義了個(gè)體的萎縮圖。在這些數(shù)據(jù)集中，小于42%的阿爾茨海默病患者在任何給定位置都有萎縮。     

接下來，在一個(gè)大型(n=1000)標(biāo)準(zhǔn)的正常人連接組中使用基于種子的功能連接，確定了一個(gè)與每個(gè)阿爾茨海默病患者萎縮位置都具有功能性連接的腦網(wǎng)絡(luò)。盡管萎縮區(qū)域具有個(gè)體差異，本文發(fā)現(xiàn)，臨床診斷為阿爾茨海默病的患者中，100%的萎縮在功能上與內(nèi)側(cè)顳葉、楔前葉和角回相連。最后，使用萎縮網(wǎng)絡(luò)圖來定義記憶受損和妄想的癥狀特異性網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果與來自大腦局灶性病變患者的癥狀網(wǎng)絡(luò)相匹配。本文的研究結(jié)果支持將萎縮網(wǎng)絡(luò)圖作為一種將臨床、認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀定位到腦網(wǎng)絡(luò)的方法，為癡呆癥患者的大腦-行為關(guān)系提供新的見解。文章發(fā)表在BRAIN雜志。 

1. 前言     

皮層厚度的神經(jīng)成像測量結(jié)果可作為阿爾茨海默病患者神經(jīng)變性的活體標(biāo)志物。在群體水平上，特定神經(jīng)解剖部位的萎縮與阿爾茨海默病的臨床診斷、進(jìn)程、認(rèn)知和神經(jīng)行為癥狀有關(guān)。新開發(fā)的使用結(jié)構(gòu)MRI的定量方法可以在個(gè)體水平上測量腦萎縮，為群體水平的神經(jīng)成像結(jié)果和基于個(gè)體的臨床護(hù)理之間提供了一座潛在的橋梁。然而，一個(gè)主要的挑戰(zhàn)是，由于存在顯著的個(gè)體差異，導(dǎo)致不同患者的萎縮部位不同，癥狀也不同。這種臨床和神經(jīng)解剖學(xué)的個(gè)體差異使得很難對臨床癡呆癥狀和特定的認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀進(jìn)行定位，使人們對大腦-行為關(guān)系的基本理解變得復(fù)雜。       

一個(gè)有希望的解決方案是將臨床癡呆癥癥狀和特定的神經(jīng)癥狀映射到大腦網(wǎng)絡(luò)上。先前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)退行性疾病患者的群體水平萎縮發(fā)生在對應(yīng)特定癥狀的、具有內(nèi)在聯(lián)系的大腦網(wǎng)絡(luò)中。同樣，最近一項(xiàng)名為病變網(wǎng)絡(luò)映射的技術(shù)已經(jīng)為一系列復(fù)雜的病變誘導(dǎo)癥狀識別出對應(yīng)特定癥狀的大腦網(wǎng)絡(luò)，包括幻覺、妄想、犯罪行為、無序的自由意志知覺和記憶。總而言之，這項(xiàng)先前的工作已經(jīng)將臨床、認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀定位到特定的大腦網(wǎng)絡(luò)中。然而，目前尚不清楚這些相同的癥狀特異性大腦網(wǎng)絡(luò)是否可以解釋在個(gè)體水平上觀察到的阿爾茨海默病患者的臨床和神經(jīng)解剖學(xué)的差異。       

在這里，本文使用一種新的技術(shù)，萎縮網(wǎng)絡(luò)映射，它使用連接組技術(shù)來測試阿爾茨海默病患者的臨床、認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀是否可以映射到特定的大腦網(wǎng)絡(luò)。首先，通過將每個(gè)阿爾茨海默病患者的皮層厚度與正常人的皮層厚度的標(biāo)準(zhǔn)模型的估計(jì)值進(jìn)行比較，來定義個(gè)體萎縮圖。接下來，利用標(biāo)準(zhǔn)的正常人連接組數(shù)據(jù)進(jìn)行功能連接分析，其中每個(gè)患者的個(gè)體萎縮圖作為一個(gè)種子點(diǎn)，使用這種方法來確定與每個(gè)個(gè)體萎縮圖功能性連接的腦網(wǎng)絡(luò)。這種方法類似于病變網(wǎng)絡(luò)映射，不同之處在于個(gè)體萎縮圖被用作種子。然后，使用萎縮網(wǎng)絡(luò)圖來定義阿爾茨海默病記憶力受損和妄想癥的特定癥狀的大腦網(wǎng)絡(luò)，并將結(jié)果與局灶性大腦病變患者的癥狀網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行比較。 

2. 材料和方法

2.1 被試     

本文使用的數(shù)據(jù)來自阿爾茨海默病神經(jīng)成像計(jì)劃(ADNI)數(shù)據(jù)庫。ADNI成立于2003年，由首席調(diào)查員Michael W. Weiner領(lǐng)導(dǎo)。ADNI的主要目標(biāo)一直是測試是否可以把一系列MRI、PET、其他生物標(biāo)志物以及臨床和神經(jīng)心理學(xué)評估結(jié)合起來，以衡量輕度認(rèn)知障礙(MCI)和早期阿爾茨海默病的進(jìn)程。這項(xiàng)研究的對象包括認(rèn)知正常的患者和那些在55-90歲之間被臨床診斷為MCI或阿爾茨海默病的患者。     

本研究包括ADNI研究第一部分(ADNI-1)的184名被診斷為阿爾茨海默病的患者和227名認(rèn)知正常的患者，以及ADNI研究第二部分(ADNI-2)的146名被診斷為阿爾茨海默病的患者和201名認(rèn)知正常的患者。根據(jù)ADNI協(xié)議，阿爾茨海默病的診斷需要主觀記憶主訴，臨床癡呆癥評分0.5-1，在邏輯記憶任務(wù)第二部分的表現(xiàn)受損，延遲回憶低于校正教育水平后的臨界值，簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)分?jǐn)?shù)在20-26(含)之間，以及臨床醫(yī)生使用NINCDS/ADRDA標(biāo)準(zhǔn)診斷為很有可能是阿爾茨海默病。使用聽覺言語學(xué)習(xí)任務(wù)(AVLT)的延遲回憶和再認(rèn)分?jǐn)?shù)來定義記憶損害。是否存在妄想癥經(jīng)由神經(jīng)精神病學(xué)量表(NPI)評估。在基線MRI掃描后6個(gè)月內(nèi)報(bào)告妄想癥的患者包括在妄想組(n=39)，而非妄想組被定義為在ADNI研究期間的任何時(shí)間點(diǎn)從未報(bào)告過妄想癥的患者(n=1211)。 

2.2 MRI 分析     

ADNI-1的MRI掃描采用1.5T掃描儀，使用標(biāo)準(zhǔn)的MPRAGE協(xié)議：矢狀面，TR/TE/反轉(zhuǎn)時(shí)間，2400/3/1000ms，翻轉(zhuǎn)角度8°，FOV 24 cm，192 X192矩陣，層厚1.2 mm。ADNI-2的MRI掃描在3T掃描儀上進(jìn)行，使用標(biāo)準(zhǔn)的MPRAGE協(xié)議：矢狀面，TR/TE/反轉(zhuǎn)時(shí)間2300/2.95/900ms，翻轉(zhuǎn)角9°，FOV 26 cm，矩陣256 X256，層厚1.2 mm。     

使用Freesurfer 6.0進(jìn)行定量形態(tài)學(xué)分析。經(jīng)過空間和強(qiáng)度歸一化和顱骨剝離后，分割為灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液，并使用可變形曲面算法識別軟腦膜表面。皮層厚度通過測量約160000點(diǎn)(頂)處白質(zhì)與軟膜表面之間的距離來確定。然后，每個(gè)患者重建的大腦配準(zhǔn)到平均球形空間，使得整個(gè)皮層表面上的個(gè)體之間的皮層位置能夠精確匹配。Freesurfer質(zhì)量控制分析包括全程處理錯(cuò)誤的自動(dòng)檢測和分割、強(qiáng)度歸一化和顱骨剝離錯(cuò)誤檢查。ADNI-1中的一名阿爾茨海默病患者和一名對照患者因recon-all錯(cuò)誤被排除在外，ADNI-2中三名阿爾茨海默病患者因可視的分割錯(cuò)誤而被排除在外。 

2.3 個(gè)體萎縮圖     

使用年齡和性別作為協(xié)變量，使用基于頂點(diǎn)的GLM模型，計(jì)算每個(gè)數(shù)據(jù)集中被試的皮層厚度 (圖1A)。標(biāo)準(zhǔn)模型分別針對ADNI-1和ADNI-2進(jìn)行計(jì)算，因?yàn)閮蓚�(gè)數(shù)據(jù)集的掃描協(xié)議不同。接下來，使用年齡和性別的Beta圖，以及來自這些標(biāo)準(zhǔn)模型的殘差圖，計(jì)算每個(gè)患者基于頂點(diǎn)的皮層厚度w分?jǐn)?shù)(w分?jǐn)?shù)是校正協(xié)變量如年齡和性別調(diào)整后的z得分；圖1B)。為了計(jì)算w分?jǐn)?shù)，使用公式：w_score=(實(shí)際-預(yù)期)/RSD，其中“實(shí)際”是患者觀察到的皮層厚度，“預(yù)期”是根據(jù)GLM預(yù)測的皮層厚度，RSD是GLM的殘余標(biāo)準(zhǔn)偏差，與以前的方法類似。萎縮的w圖被二值化（w＜-2），對應(yīng)于皮層厚度低于健康對照組人群平均值2標(biāo)準(zhǔn)差(SD)，該過程控制了年齡和性別。在對照分析中用更嚴(yán)格的(w＜-2.5)和不那么嚴(yán)格的(w＜-1.5)萎縮閾值重復(fù)所有分析，以確保結(jié)果不會根據(jù)選定的萎縮閾值改變(補(bǔ)充圖1)。我們還進(jìn)行了另外兩項(xiàng)對照分析。首先，將w圖設(shè)為患者前5%的萎縮體素，以校正患者中單個(gè)患者的萎縮大小。其次，在每個(gè)患者的萎縮程度最高的位置創(chuàng)建了一個(gè)半徑為8毫米的球形種子，以確定與分布式計(jì)算相比，限制在單一位置的種子點(diǎn)是否會產(chǎn)生更多或更少的穩(wěn)健結(jié)果。我們疊加了來自所有患者的二值化w圖，以確定最多的患者在特定區(qū)域具有萎縮。

圖1 個(gè)體萎縮網(wǎng)絡(luò)圖流程圖

A：使用來自對照的皮層厚度的GLM用于根據(jù)患者的年齡和性別生成皮層厚度的規(guī)范模型。圖B：將每個(gè)患者的皮層厚度與模型估計(jì)進(jìn)行比較，以生成皮層萎縮的頂點(diǎn)w-map(控制年齡和性別的z-map)。

2.3 萎縮網(wǎng)絡(luò)圖     

接下來，為每個(gè)患者生成一個(gè)萎縮網(wǎng)絡(luò)圖，定義為與患者二值化的個(gè)體萎縮圖有功能聯(lián)系的大腦區(qū)域。首先，將來自每個(gè)半球的表面空間中的個(gè)體萎縮圖合并并轉(zhuǎn)換到MNI體積空間(圖2A)。使用來自基因組超結(jié)構(gòu)計(jì)劃(GSP)的1000名健康人的公開可用的標(biāo)準(zhǔn)化功能連通性數(shù)據(jù)集，我們計(jì)算了每個(gè)患者的分布式個(gè)體萎縮圖中所有體素的平均血氧水平依賴(BOLD)時(shí)間序列。接下來，計(jì)算個(gè)體萎縮圖中的平均時(shí)間序列與大腦其他區(qū)域每個(gè)體素的BOLD時(shí)間序列的相關(guān)性。使用Fisher的r-to-z變換將得到的r值轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布，對于1000個(gè)被試進(jìn)行基于體素的t檢驗(yàn)，生成無閾值萎縮網(wǎng)絡(luò)t-map（圖2B）。為了可視化，基于FWE校正P＜0.05(未校正的P＜10-6)將每個(gè)患者的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖閾值和二值化。疊加了所有患者的閾值萎縮網(wǎng)絡(luò)圖，以確定與大多數(shù)患者的萎縮部位相關(guān)的區(qū)域(圖2C)。

圖2 萎縮網(wǎng)絡(luò)圖流程

2.4 比較阿爾茲海默病患者與控制組的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖

將阿爾茨海默病患者的無閾值萎縮網(wǎng)絡(luò)圖與年齡匹配、認(rèn)知正常的對照組繪制的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行比較。使用與上述相同的方法定義了這些對照組的萎縮，將每個(gè)患者與標(biāo)準(zhǔn)模型進(jìn)行比較，并將得到的w二值化（w<-2）。我們預(yù)期對照組中的這些位置是隨機(jī)的。使用組水平t檢驗(yàn)比較了各組(阿爾茨海默病和對照組)在每個(gè)體素上的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖，并使用統(tǒng)計(jì)非參數(shù)圖(SnPM13)進(jìn)行置換檢驗(yàn)校正多重比較錯(cuò)誤（10000次置換，FWE校正P＜0.05)。

2.5 萎縮網(wǎng)絡(luò)圖在兩個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集之間的重復(fù)性

首先使用ADNI-1執(zhí)行所有分析，然后，對ADNI-2中進(jìn)行重復(fù)分析，所有分析相同。為了定量比較這兩個(gè)數(shù)據(jù)集的結(jié)果，測量ADNI-1和ADNI-2的萎縮網(wǎng)絡(luò)重疊圖和組水平t檢驗(yàn)圖之間的體素空間相關(guān)性。

2.6 認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖

進(jìn)行體素水平的分析，將萎縮網(wǎng)絡(luò)圖與記憶評分或是否存在妄想進(jìn)行比較。之所以選擇這些癥狀，是因?yàn)閷�來自局灶性腦損傷患者的癥狀特異性腦網(wǎng)絡(luò)有很強(qiáng)的先驗(yàn)假設(shè)。由于每個(gè)數(shù)據(jù)集中有妄想癥的患者數(shù)量較少，我們將ADNI-1和ADNI-2結(jié)合起來進(jìn)行分析。記憶回憶是使用AVLT上的延遲回憶分?jǐn)?shù)來定義的。記憶識別是使用AVLT的延遲再認(rèn)分?jǐn)?shù)定義的。是否存在妄想是從NPI評估中獲得的。在基線MRI掃描后6個(gè)月內(nèi)報(bào)告妄想癥的患者為妄想組(n=39)，而非妄想組是在ADNI研究期間的任何時(shí)間點(diǎn)從未報(bào)告過妄想癥的患者(n=121)。對于妄想癥，我們做了基于體素水平的雙樣本t檢驗(yàn)，比較有妄想和無妄想患者的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖。對于記憶，對萎縮網(wǎng)絡(luò)圖結(jié)果與記憶分?jǐn)?shù)進(jìn)行了體素水平的回歸。在每個(gè)分析中，都使用SnPM13進(jìn)行置換檢驗(yàn)校正多重比較（10000次置換，FWE校正P＜0.05)。

 為了量化萎縮網(wǎng)絡(luò)圖結(jié)果的效應(yīng)量，使其可以與妄想和記憶的病變網(wǎng)絡(luò)圖(下文)進(jìn)行比較，在結(jié)果的峰值點(diǎn)生成球形種子，妄想癥t檢驗(yàn)的結(jié)果(MNI坐標(biāo)12，20，68)、AVLT延遲再認(rèn)回歸結(jié)果(MNI坐標(biāo)-18，-34，-2)以及AVLT延遲回憶回歸結(jié)果(MNI坐標(biāo)28，-40，6)。根據(jù)FSL組織先驗(yàn)知識，使用每個(gè)分析的T圖中灰質(zhì)概率至少為25%的體素(=63.75強(qiáng)度值)做mask。然后基于這些灰質(zhì)團(tuán)塊中的峰值點(diǎn)生成半徑為8毫米的球形種子，使用它們作為mask。

 然后，使用標(biāo)準(zhǔn)連接組計(jì)算了每個(gè)患者的萎縮圖和這個(gè)峰值位置種子之間的功能連接強(qiáng)度。計(jì)算了每個(gè)個(gè)體萎縮圖內(nèi)的所有體素和每個(gè)8毫米半徑感興趣區(qū)域內(nèi)的所有體素的平均BOLD時(shí)間序列。然后，計(jì)算來自每個(gè)個(gè)體萎縮圖和每個(gè)感興趣區(qū)域的平均信號之間的相關(guān)性，以確定功能連接強(qiáng)度。我們進(jìn)行了線性回歸分析，以確定AVLT延遲回憶分?jǐn)?shù)與記憶種子的功能連接強(qiáng)度之間的關(guān)系。我們將分析局限于AVLT評分大于0分的患者(n=93)。我們還在控制海馬體積后重復(fù)了上述分析。我們對阿爾茨海默病患者中有和無妄想癥的患者進(jìn)行了雙尾t檢驗(yàn)，比較了功能連接強(qiáng)度和峰值點(diǎn)。

2.7 比較認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖

使用病變網(wǎng)絡(luò)圖直接將記憶和妄想萎縮網(wǎng)絡(luò)圖結(jié)果與來自局灶性腦損傷患者的這些癥狀的網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行比較。病變網(wǎng)絡(luò)圖的定義方法是在病變網(wǎng)絡(luò)圖峰值處生成8 mm的球形種子圖，與記憶(MNI坐標(biāo)8，-39，3)和妄想(MNI坐標(biāo)48，32，-4)的區(qū)域重疊。如上所述，通過在灰質(zhì)峰值坐標(biāo)處生成8 mm球形種子來定義萎縮網(wǎng)絡(luò)圖。然后，我們進(jìn)行基于種子的功能連接，以確定每個(gè)種子點(diǎn)與所有其他腦體素之間BOLD信號的相關(guān)性。最后，測量了使用病變網(wǎng)絡(luò)圖和萎縮網(wǎng)絡(luò)圖中的種子生成的癥狀特定的腦網(wǎng)絡(luò)之間的空間相關(guān)性(不包括MNI腦mask外的體素)，作為相似性的衡量標(biāo)準(zhǔn)。

3. 結(jié)果

3.1 阿爾茲海默病萎縮網(wǎng)絡(luò)圖的個(gè)體差異

為了得出單個(gè)患者的萎縮圖，我們在ADNI-1數(shù)據(jù)集中將每個(gè)患者與認(rèn)知正常被試的皮層厚度進(jìn)行了比較，將萎縮定義為校正年齡和性別后，皮層厚度低于預(yù)期的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差S（圖1)。單個(gè)患者的萎縮位置存在顯著的個(gè)體差異，ADNI-1中只有42%的患者，ADNI-2中只有36%的患者在相同的位置出現(xiàn)萎縮(圖3A)。

3.2 萎縮網(wǎng)絡(luò)圖確定了一個(gè)阿爾茲海默病共同的萎縮網(wǎng)絡(luò)

首先假設(shè)阿爾茨海默病的皮質(zhì)萎縮會局限于一個(gè)共同的大腦網(wǎng)絡(luò)。為了使用個(gè)體萎縮圖來驗(yàn)證這一假設(shè)，利用一種名為萎縮網(wǎng)絡(luò)映射的新技術(shù)來確定與每個(gè)患者的萎縮位置有功能聯(lián)系的大腦區(qū)域(圖2)。雖然萎縮的位置是不同的，但在ADNI-1和ADNI-2中，100%患者的萎縮在功能上與內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)、楔前葉/后扣帶回和角回區(qū)域有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)在兩個(gè)數(shù)據(jù)集中一致(圖3B)。雖然ADNI-1和ADNI-2的萎縮網(wǎng)絡(luò)映射結(jié)果有所不同，但兩者的結(jié)果高度相似(空間相關(guān)r=0.9)，ADNI-1的萎縮與額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)相連的患者比例較高。阿爾茨海默病患者和對照組的組水平t檢驗(yàn)結(jié)果在兩個(gè)數(shù)據(jù)集中的重復(fù)性很強(qiáng)(空間相關(guān)性r=0.97)(圖3C和補(bǔ)充表1)。使用不同的閾值來定義萎縮或控制患者間萎縮的空間范圍，結(jié)果沒有顯著變化(補(bǔ)充圖1)。與只使用峰值萎縮位置作為種子相比，分布式萎縮種子在被試間重復(fù)性更高，而且具有更高的組水平效應(yīng)(補(bǔ)充圖1)。

圖3 兩個(gè)數(shù)據(jù)集的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖結(jié)果高度重復(fù)

3.3 記憶損傷和妄想的癥狀特定網(wǎng)絡(luò)     

接下來，使用萎縮網(wǎng)絡(luò)圖來定義記憶受損和妄想的癥狀特異性網(wǎng)絡(luò)。為了定義受損記憶網(wǎng)絡(luò)，將萎縮網(wǎng)絡(luò)映射結(jié)果與AVLT上的延遲回憶分?jǐn)?shù)進(jìn)行了回歸。妄想通過NPI評估，比較了有妄想癥患者和無妄想癥被試的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖。對于每個(gè)比較，進(jìn)行了基于體素的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖連接強(qiáng)度分析，使用置換檢驗(yàn)，并用FWE校正P＜0.05。      

萎縮網(wǎng)絡(luò)圖確定了延遲回憶的記憶網(wǎng)絡(luò)，包括內(nèi)側(cè)顳葉的區(qū)域(圖4A和補(bǔ)充表2)。分析中確定的峰值位置的功能連通性與記憶延遲回憶分?jǐn)?shù)有很強(qiáng)的相關(guān)性(Pearson相關(guān)r=-0.39，P＜0.0001，圖4B)，校正海馬體積后，這種影響仍然顯著(偏相關(guān)r=-0.37，P＜0.0001)。延遲再認(rèn)的記憶網(wǎng)絡(luò)位于顳葉內(nèi)側(cè)更靠后的位置(補(bǔ)充圖2)。       

萎縮網(wǎng)絡(luò)圖確定了一個(gè)妄想網(wǎng)絡(luò)，其中包括雙側(cè)腹外側(cè)額葉、眶額葉和上額葉皮質(zhì)(圖4C和補(bǔ)充表2)。有妄想癥的阿爾茨海默病患者與沒有妄想癥的阿爾茨海默病患者相比，與峰值位置的功能連接性明顯更高(P＜0.001，圖4D)。

圖4 癥狀特定的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖圖4A:Voxel-wise GLM記憶記憶評分回歸與萎縮網(wǎng)絡(luò)映射(cluster水平FWE校正P<0.05);

B: 散點(diǎn)圖顯示功能連接強(qiáng)度與峰值萎縮網(wǎng)絡(luò)映射結(jié)果和延遲回憶分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系;

C:體素水平檢驗(yàn)阿爾茨海默病患者與無妄想癥患者的萎縮網(wǎng)絡(luò)映射(FWE校正P<0.05)；

D：條形圖表示阿茲海默有妄想和無妄想患者的萎縮網(wǎng)絡(luò)映射的功能連接強(qiáng)度峰值。*P<0.001,**P<0.0001。

3.4 利用萎縮網(wǎng)絡(luò)圖定義的癥狀網(wǎng)絡(luò)與病變網(wǎng)絡(luò)圖的結(jié)果相似

本文比較了阿爾茨海默病患者中使用個(gè)體萎縮圖得出的記憶和妄想的癥狀網(wǎng)絡(luò)與局灶性腦損傷患者中得出的癥狀網(wǎng)絡(luò)。利用先前在記憶和妄想中病變網(wǎng)絡(luò)圖研究中重疊的峰值位置產(chǎn)生的種子，得到了病變網(wǎng)絡(luò)圖。用于記憶的病變網(wǎng)絡(luò)圖與用于記憶再認(rèn)的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖高度相似(空間相關(guān)性r=0.82)(圖5A和B)。用于記憶的病變網(wǎng)絡(luò)圖也與用于記憶回憶的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖相似(空間相關(guān)r=0.46)，但也有差異，在顳葉內(nèi)側(cè)處更靠前，特別是在比較萎縮網(wǎng)絡(luò)圖和病變網(wǎng)絡(luò)圖結(jié)果時(shí)(補(bǔ)充圖3)。妄想癥的病變網(wǎng)絡(luò)圖與妄想的萎縮網(wǎng)絡(luò)映射高度相似(空間相關(guān)性r=0.66)，但萎縮網(wǎng)絡(luò)映射更大的延伸至眶額葉(圖5C和D)。

圖5 病變網(wǎng)絡(luò)圖與萎縮網(wǎng)絡(luò)圖的比較

4. 討論     

在這里，使用萎縮網(wǎng)絡(luò)圖將阿爾茨海默病患者的個(gè)體萎縮圖定位到功能連接腦網(wǎng)絡(luò)中。首先，在兩個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)集上將單個(gè)患者的萎縮圖定位到阿爾茨海默病萎縮網(wǎng)絡(luò)中，這與大量先前的文獻(xiàn)相匹配，這些文獻(xiàn)表明臨床癡呆癥的萎縮發(fā)生在特定癥狀的功能連接腦網(wǎng)絡(luò)中。第二，使用萎縮網(wǎng)絡(luò)圖將阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀定位到癥狀特定的腦網(wǎng)絡(luò)中，并與局灶性腦損傷患者的癥狀特定的大腦網(wǎng)絡(luò)匹配。綜上所述，本研究驗(yàn)證了一種名為萎縮網(wǎng)絡(luò)映射的新方法，該方法可以將單個(gè)對象的萎縮圖定位到與神經(jīng)退行性疾病中的特定癥狀或行為相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)中。 

4.1 萎縮網(wǎng)絡(luò)圖的個(gè)體差異     

在組水平上得到神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)記物會影響患者的臨床護(hù)理，個(gè)體化生物標(biāo)記物是減緩阿爾茨海默病和相關(guān)癡呆的神經(jīng)變性進(jìn)程的要點(diǎn)。評估結(jié)構(gòu)磁共振成像的量化方法的不足阻礙了這種生物標(biāo)記物的發(fā)展。主要挑戰(zhàn)是單個(gè)被試水平上萎縮位置的空間個(gè)體差異。我們的結(jié)果表明，這種個(gè)體差異可以通過在網(wǎng)絡(luò)水平上定義結(jié)構(gòu)神經(jīng)成像生物標(biāo)記物來解釋。     

另一種方法是使用預(yù)定義的、空間分布的先驗(yàn)大腦網(wǎng)絡(luò)的平均皮層厚度。盡管存在個(gè)體差異，這種方法也可以比較不同患者之間的萎縮情況，并與神經(jīng)退行性疾病的診斷、進(jìn)程和特定癥狀有關(guān)。然而，與感興趣區(qū)域內(nèi)的平均皮層厚度相比，萎縮網(wǎng)絡(luò)映射有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，萎縮網(wǎng)絡(luò)圖不需要先驗(yàn)的感興趣區(qū)，因?yàn)榻Y(jié)果本身可以識別與特定臨床癥狀或認(rèn)知/神經(jīng)精神癥狀相關(guān)的大腦區(qū)域。這可能對與神經(jīng)解剖學(xué)的相關(guān)性知之甚少的神經(jīng)精神病癥或行為癥狀特別有用。其次，將感興趣區(qū)平均會使得萎縮位置產(chǎn)生偏差，因?yàn)椴煌瑓^(qū)域在連通模式上是具有臨床意義的。本文的方法提供了一種平衡，既有每個(gè)患者的獨(dú)特之處(該患者的特定萎縮部位)，也有具有類似癥狀患者的共同點(diǎn)(該處的萎縮在功能上相關(guān))。因此，萎縮網(wǎng)絡(luò)映射可以被視為一種互補(bǔ)的和潛在的協(xié)同作用的方法。 

4.2 將臨床癡呆癥狀定位到大腦網(wǎng)絡(luò)中     

先前在組水平的研究已經(jīng)支持了這樣的假設(shè)，即神經(jīng)退行性疾病的萎縮發(fā)生在疾病特有的功能連接的大腦網(wǎng)絡(luò)中。例如，確定了阿爾茨海默病和其他癡呆癥的群體水平上萎縮的峰值位置，在功能上與該位置相連的大腦區(qū)域也傾向于出現(xiàn)萎縮。一種稱為基于坐標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)映射的神經(jīng)成像元分析方法也發(fā)現(xiàn)了不同臨床癡呆綜合征的癥狀特異性萎縮網(wǎng)絡(luò)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，與阿爾茨海默病和其他癡呆癥的分布萎縮圖聯(lián)系最緊密的種子區(qū)出現(xiàn)在萎縮最嚴(yán)重的位置。這導(dǎo)致了一種假設(shè)，即阿爾茨海默病和其他癡呆癥始于這些疾病“震中”的萎縮，隨著時(shí)間的推移，擴(kuò)散到每種疾病特定網(wǎng)絡(luò)中其他區(qū)域的功能連接位置。     

后來的工作發(fā)現(xiàn)，來自個(gè)別阿爾茨海默病患者的這種“震中”表現(xiàn)出顯著的變異性，而個(gè)人，而不是群體水平的“震中”種子點(diǎn)，可以很好的預(yù)測萎縮模式。在這里，本文同樣發(fā)現(xiàn)，個(gè)體的萎縮圖顯示了阿爾茨海默病的個(gè)體差異。然而，本文進(jìn)一步表明，這些不同的萎縮區(qū)域發(fā)生在同一個(gè)阿爾茨海默病特定的大腦網(wǎng)絡(luò)中。本文的方法說明了一種機(jī)制，通過這種機(jī)制，個(gè)體水平上的萎縮的區(qū)域的差異仍然可以導(dǎo)致群體水平上一致的網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)變性。因此，諸如萎縮網(wǎng)絡(luò)圖之類的方法，根據(jù)個(gè)體差異來確定預(yù)期進(jìn)展的不同空間模式時(shí)可能是有用的。     

值得注意的是，本研究分析了臨床診斷為阿爾茨海默氏癥的患者，而不是阿爾茨海默病的病理診斷患者。臨床診斷為阿爾茨海默氏癥的一些患者有可能(甚至很可能)有不同的病理診斷，例如LATE。因此，本文目前的結(jié)果最好被解釋對阿爾茨海默氏癥的臨床癥狀定位，而不是阿爾茨海默病病理定位。 

4.3 將臨床癥狀定位到大腦網(wǎng)絡(luò)中     

所觀察到的萎縮部位和癥狀之間的個(gè)體差異使得建立大腦-行為關(guān)系具有挑戰(zhàn)性。將癥狀定位到大腦網(wǎng)絡(luò)的方法可能會為這個(gè)問題提供一個(gè)潛在的解決方案。在以前的工作中，病變網(wǎng)絡(luò)圖已經(jīng)被用來將異常的運(yùn)動(dòng)癥狀、認(rèn)知癥狀和神經(jīng)行為癥狀定位到癥狀特定的大腦網(wǎng)絡(luò)。使用這些方法確定的特定癥狀的大腦網(wǎng)絡(luò)，在有類似癥狀的精神病患者中也是功能失調(diào)的。在目前的研究中，使用萎縮網(wǎng)絡(luò)圖識別的記憶和妄想癥狀網(wǎng)絡(luò)與先前的病變研究中的癥狀網(wǎng)絡(luò)相匹配。綜上所述，本研究的結(jié)果支持將復(fù)雜的認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀定位到類似癥狀特定的大腦網(wǎng)絡(luò)中。       

病變網(wǎng)絡(luò)圖結(jié)果與萎縮網(wǎng)絡(luò)圖結(jié)果有很強(qiáng)的相似性，但也存在一些顯著差異。我們發(fā)現(xiàn)，與位于內(nèi)側(cè)顳葉更前側(cè)的記憶回憶萎縮圖相比，位于后內(nèi)側(cè)顳葉的記憶再認(rèn)萎縮網(wǎng)絡(luò)圖與病變網(wǎng)絡(luò)圖相似度更高。這可能反映了病變病例的報(bào)告偏差，因?yàn)橛洃浽僬J(rèn)的喪失表現(xiàn)為一種更嚴(yán)重的記憶損害形式，更有可能在病例報(bào)告中發(fā)表。此外還發(fā)現(xiàn)，我們的妄想網(wǎng)絡(luò)略有不同，萎縮網(wǎng)絡(luò)圖識別了一個(gè)更對稱的網(wǎng)絡(luò)(相對于右半球占主導(dǎo)地位)，并且與病變網(wǎng)絡(luò)映射相比，更大程度地延伸到眶額葉。這可能是由于阿爾茨海默病患者典型的對稱性萎縮模式與典型的單側(cè)腦局灶性病變之間的種子點(diǎn)差異。      

對網(wǎng)絡(luò)定位的解釋還不清楚。一種可能性是，神經(jīng)性疾病的臨床癥狀可能是通過一種稱為神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系失能的機(jī)制，由連接但未受損的大腦區(qū)域的功能障礙引起的�；蛘�，可能表明復(fù)雜癥狀表現(xiàn)了整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的交互功能，而不是該網(wǎng)絡(luò)中的任何特定位置或節(jié)點(diǎn)。未來研究萎縮對連接區(qū)域的功能影響可能有助于區(qū)分這些機(jī)制和其他可能的機(jī)制。 

5. 局限性     

目前的研究有幾個(gè)重要的局限性。首先，研究僅限于一種神經(jīng)退行性疾病，即阿爾茨海默病。此外，雖然在兩個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集中結(jié)果是可重復(fù)的，但兩個(gè)數(shù)據(jù)集有相似的招募策略、方法和納入標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)榘�爾茨海默病患者的不同研究人群之間可能存在更大的變異性，本文中的網(wǎng)絡(luò)定位方法在這一背景下解釋患者之間的個(gè)體差異可能更有用。       

其次，研究使用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的正常人的連接組數(shù)據(jù)來確定與每個(gè)患者的萎縮位置在功能上相關(guān)的區(qū)域。使用標(biāo)準(zhǔn)連接組數(shù)據(jù)，而不是患者的功能連接性，對本研究的方法是有利的，因?yàn)槲�縮的大腦位置的局部功能障礙可能會減少或改變與其他大腦區(qū)域的功能連接強(qiáng)度。雖然這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)連接組數(shù)據(jù)(n=1000)是大規(guī)模的，增加了連接性估計(jì)的置信度，但標(biāo)準(zhǔn)連接組數(shù)據(jù)無法解釋功能連接性中重要的個(gè)體差異。來自個(gè)別患者的功能連接在其他情況下可能也很重要，例如結(jié)構(gòu)性腦萎縮和臨床癥狀之間的關(guān)系。因此，同時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)化和患者特異性連接的方法很可能有助于理解導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病臨床癥狀的神經(jīng)機(jī)制。       

第三，萎縮網(wǎng)絡(luò)圖與病變網(wǎng)絡(luò)圖存在差異。與定義為二值化的病變不同，在單個(gè)患者中確定萎縮的閾值是具有挑戰(zhàn)性的。雖然本文的結(jié)果在使用不同的閾值來定義萎縮時(shí)沒有顯著變化，但基于萎縮閾值的更細(xì)微的差異可能會出現(xiàn)。因此，建議在今后的分析中以不同的萎縮閾值重復(fù)分析。與局灶性腦部病變相比，萎縮起病較慢，彌漫性更強(qiáng)，區(qū)域也更具特異性。這些差異可能會導(dǎo)致不同的疾病病理效應(yīng)，而這些影響可能無法用類似的網(wǎng)絡(luò)映射方法來解釋。     

第四，使用每個(gè)個(gè)體萎縮圖中所有體素的平均時(shí)間序列來生成萎縮網(wǎng)絡(luò)圖。本文發(fā)現(xiàn)，使用分布式萎縮地圖作為種子，而不是萎縮的峰值位置，會產(chǎn)生更一致的結(jié)果。因?yàn)榛颊呖赡苡胁煌�的萎縮區(qū)域，這些區(qū)域與不同的內(nèi)在靜息態(tài)連接網(wǎng)絡(luò)相關(guān)，所以利用個(gè)體的萎縮網(wǎng)絡(luò)圖可以識別來自不同網(wǎng)絡(luò)的連接區(qū)域。當(dāng)病變延伸到空間相鄰但功能不同的大腦區(qū)域時(shí)，在病變網(wǎng)絡(luò)圖中也會出現(xiàn)同樣的問題。在這兩種情況下，考慮所有可能的連接區(qū)域都是有利的，因?yàn)榈讲煌�網(wǎng)絡(luò)的連接可能會導(dǎo)致不同的癥狀。例如，本研究在患有妄想癥的阿爾茨海默病患者中發(fā)現(xiàn)了與腹側(cè)額葉皮質(zhì)相關(guān)的萎縮，這是確診阿爾茲海默癥臨床癥狀網(wǎng)絡(luò)之外的一個(gè)區(qū)域。然而，過度廣泛的萎縮圖(或病變)有可能產(chǎn)生“淡化”的平均信號，可能是沒有信息的。進(jìn)一步的方法學(xué)可以納入更精細(xì)的萎縮網(wǎng)絡(luò)繪圖方法，例如加權(quán)個(gè)體萎縮種子，或使用圖論方法對偏遠(yuǎn)區(qū)域萎縮的影響進(jìn)行建模。       

最后，神經(jīng)退變網(wǎng)絡(luò)假說經(jīng)常被用作解釋阿爾茨海默病中神經(jīng)退變隨時(shí)間變化的模型。本文目前的研究是橫斷面的，不能評估隨著時(shí)間推移的進(jìn)行性萎縮。然而，本文定義個(gè)體萎縮圖和得到萎縮網(wǎng)絡(luò)圖的方法可以讓人們在測試神經(jīng)退化網(wǎng)絡(luò)假說隨著時(shí)間的推移萎縮的同時(shí)，把患者萎縮的個(gè)體差異作為基線。 

總結(jié)     

阿爾茨海默病在單個(gè)患者水平上既有臨床個(gè)體差異，也有神經(jīng)解剖學(xué)個(gè)體差異。本文在考慮個(gè)體差異的情況下，建立了基于個(gè)體的分析，分析過程采用了不同的閾值確定萎縮程度，也采用了多種建立網(wǎng)絡(luò)種子點(diǎn)的方法，如取以峰值點(diǎn)為圓心，半徑8mm為半徑定義種子點(diǎn)，或采用分布式的萎縮區(qū)域定義種子點(diǎn)，分析過程較為嚴(yán)謹(jǐn)，考慮了多種可能性，統(tǒng)計(jì)分析過程進(jìn)行了置換檢驗(yàn)校正多重比較錯(cuò)誤，結(jié)果具有一定的可信度。      

本文將萎縮區(qū)域定位到了具有功能連通性的大腦網(wǎng)絡(luò)中，發(fā)現(xiàn)100%患者的萎縮在功能上與內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)、楔前葉/后扣帶回和角回區(qū)域有關(guān)，說明雖然萎縮腦區(qū)具有個(gè)體差異，但可以導(dǎo)致群體水平上一致的網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)變性。除此之外，本文還將記憶與妄想癥狀定位到了癥狀特定的大腦網(wǎng)絡(luò)中，結(jié)果與先前的大腦局灶性病變網(wǎng)絡(luò)的研究一致，為深入了解癡呆癥患者大腦-行為的關(guān)系提供了基礎(chǔ)。在文章的局限性部分，作者提出了多種可能性，為未來的研究提供了思路。

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